一类用于克服EMT相关的肿瘤复发及耐药性的小分子铁死亡诱导剂的研发

发布日期:2018-12-08 浏览次数:274

肿瘤长期以来一直是对人类健康较主要的威胁之一。肿瘤的高复发率及耐药性的产生一直是较亟需克服的难题之一。肿瘤复发及耐药性的产生机制复杂,近年来的多项研究表明EMT及肿瘤干细胞的存在是其内在原因之一。铁死亡是一种2012年才被正式命名、不同于凋亡及坏死的新型细胞死亡方式。随着对铁死亡、EMT及肿瘤干细胞相互之间关系的逐步阐明,通过诱导铁死亡杀死肿瘤干细胞及耐药性细胞,从而有效管控肿瘤复发正在成为一个新的研究热点。本项目主要针对肿瘤的高复发率和耐药性,在我们长期从事EMT及干细胞研究的基础上进行开发,具有坚实的理论基础及完全的原创性,符合药物研发产业化转型及临床应用方面的迫切需求,具有广阔的产业化前景。

本项目已构建了高通量的铁死亡诱导剂体外筛选系统。拟利用该系统,筛选到通过激活铁死亡通路、有效杀死间充质状态的肿瘤干细胞及耐药性细胞、从而达到降低肿瘤复发风险及克服复发肿瘤耐药性的小分子化合物类新药。

本项目将在2-3年内完成铁死亡小分子化合物的高通量筛选,确定1-2个先导化合物,进行药代动力学分析及安全性评估,对上述体外活性良好的化合物在适当的小鼠异体移植肿瘤模型中进行在体功能评估,最终实现临床转化。



图 上皮-间充质转化(EMT)简介